Az ivermektin hatékonyságát a COVID-19 megelőzésében és kezelésében bizonyító új bizonyítékok áttekintése

Kory, Pierre MD1,*; Meduri, Gianfranco Umberto MD2; Varon, Joseph MD3; Iglesias, Jose DO4; Marik, Paul E. MD5

doi: 10.1097/MJT.0000000000001377

Absztrakt
Háttér:
Miután a COVID-19 megjelent az Egyesült Államok partjainál, a szolgáltatók elkezdték felülvizsgálni a felmerülő alaptudományi, transzlációs és klinikai adatokat a potenciálisan hatékony kezelési lehetőségek azonosítása érdekében. Ezenkívül mind az új, mind az újrahasznosított terápiás szerek sokaságát alkalmazták empirikusan és vizsgálták a klinikai vizsgálatok keretében.

Bizonytalansági területek:
A kipróbált szerek többsége nem tudta reprodukálhatóan és véglegesen bizonyítani a COVID-19 mortalitásának csökkentésére vonatkozó hatékonyságát, kivéve a kortikoszteroidokat a közepes és súlyos betegségben. A közelmúltban bizonyíték merült fel arra vonatkozóan, hogy az orális parazitaellenes ivermectin számos vírusellenes és gyulladáscsökkentő mechanizmust mutat, és a vizsgálati eredmények jelentős kimeneti előnyökről számoltak be. Mivel egyesek nem mentek át a szakértői értékelésen, több szakértői csoport, köztük az Unitaid/Világegészségügyi Szervezet, szisztematikus globális erőfeszítést tett az összes aktív vizsgálatot végző kutatóval való kapcsolatfelvételre, hogy gyorsan összegyűjtsék az osztályozáshoz és a metaanalízisek elvégzéséhez szükséges adatokat.

Adatforrások:
Az adatokat a publikált, szakértői értékeléssel rendelkező tanulmányokból, a preprint szerverekre feltöltött kéziratokból, szakértői metaanalízisekből és számos, az ivermektint terjesztő kampányokkal érintett régiókra vonatkozó járványügyi elemzésből nyerték.

Terápiás előrelépések:
Az ivermektinnel végzett randomizált és megfigyeléses kontrollált vizsgálatok nagy többsége ismételt, nagymértékű javulásról számol be a klinikai eredményekben. Számos profilaxisvizsgálat bizonyítja, hogy az ivermektin rendszeres alkalmazása a transzmisszió nagymértékű csökkenéséhez vezet. Több nagy “természetes kísérlet” történt olyan régiókban, ahol “ivermektinosztási” kampányokat indítottak, amelyeket szoros, reprodukálható, időben összefüggő csökkenés követett az esetszámban és a halálozási arányban az ilyen kampányok nélküli közeli régiókhoz képest.

Következtetések:
A COVID-19-ben az ivermektinnel végzett 18 randomizált, kontrollált kezelési vizsgálaton alapuló metaanalízisek nagymértékű, statisztikailag szignifikáns csökkenést találtak a halálozásban, a klinikai gyógyulásig és a vírustisztulásig eltelt időben. Ezen túlmenően számos ellenőrzött profilaxisvizsgálat eredményei arról számolnak be, hogy az ivermektin rendszeres alkalmazása esetén jelentősen csökkent a COVID-19 megbetegedésének kockázata. Végezetül az ivermektin terjesztési kampányok számos példája, amelyek a megbetegedések és a halálozás gyors populációszintű csökkenéséhez vezettek, azt jelzi, hogy sikerült azonosítani egy olyan orális szert, amely a COVID-19 minden fázisában hatékony.

BEVEZETÉS
2020 elején, a terjedő világjárvány kezdetén számos szolgáltató és intézmény kezdte folyamatosan felülvizsgálni a gyorsan megjelenő alaptudományi, transzlációs és klinikai adatokat, hogy azonosítsák a COVID-19 potenciálisan hatékony kezelési lehetőségeit. Bár ma már van egy kis és egyre növekvő számú terápiás szer, amely bizonyos hatékonyságot mutat a fontos klinikai eredmények tekintetében, amelyek közül a legfontosabbak a kortikoszteroidok a közepes és súlyos betegségben, a világ továbbra is szenved a súlyosbodó válságtól, amely újra eláraszthatja a kórházakat és az intenzív osztályokat (ICU). 2020. február 21-én az Egyesült Államokban a COVID-19-nek tulajdonított halálesetek száma elérte az 510 248-at, több mint 9,3 millió aktív eset mellett, ami az eddigi legmagasabb szám. Emellett több európai országban újabb korlátozások és zárlatok kerültek bevezetésre.

Tovább súlyosbította ezeket a riasztó fejleményeket a COVID-19-re hatásosnak tartott gyógyszerekkel végzett, véletlen besorolásos, kontrollált terápiás vizsgálatok nemrégiben közzétett eredményeinek hulláma, amelyek szerint a remdesivir, a hidroxiklorokvin, a lopinavir/ritonavir, az interferon, a lábadozó plazma és a monoklonális antitest terápia nem befolyásolta a kórházi betegek halálozását.1 -4 Egy évvel a világjárvány után az egyetlen terápia, amely a COVID-19-ben “bizonyítottan” életmentő kezelésnek tekinthető, a kortikoszteroidok alkalmazása a közepesen súlyos vagy súlyos betegségben szenvedő betegeknél.5,6 Hasonlóképpen, a legaggasztóbb az a tény, hogy ambuláns betegeknél még egyetlen szer sem bizonyult hatékonynak a betegség progressziójának megelőzésére, hogy megelőzze a kórházi kezelést.

A közelmúltban az ivermectin, egy széles körben alkalmazott, ismert vírusellenes és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkező parazitaellenes gyógyszer vizsgálati eredményei több fontos klinikai és virológiai kimenetelű betegségben, köztük a halálozásban is előnyöket mutattak. Bár az ezt a következtetést alátámasztó tanulmányok egyre nagyobb része ment át a szakértői értékelésen, a fennmaradó kísérleti adatok körülbelül fele az orvosi preprint szerverekre feltöltött kéziratokból származik, ami ma már bevett gyakorlat az új terápiák gyors terjesztése és elfogadása érdekében a világjárvány során. Az alábbiakban a 2020. december 12-én rendelkezésre álló, in vitro, állatkísérletes, klinikai és valós vizsgálatokból származó, a COVID-19-ben alkalmazott ivermektin fenti hatásait bemutató, átfogó áttekintést adunk a rendelkezésre álló hatékonysági adatokról.

Az ivermektin története

1975-ben Satoshi Omura professzor a japán Kitsato intézetben egy szokatlan Streptomyces baktériumot izolált a japán Honshu délkeleti partvidékén lévő golfpálya melletti talajból. Omura William Campbellel együtt megállapította, hogy a baktériumkultúra képes gyógyítani a Heligmosomoides polygyrus nevű fonálféreggel fertőzött egereket. Campbell izolálta a baktériumkultúrából az aktív vegyületeket, és elnevezte őket “avermectineknek”, a S. avermitilis baktériumot pedig annak alapján, hogy a vegyületek képesek voltak megtisztítani az egereket a férgektől.7 A világszerte folytatott több évtizedes kutatás ellenére a japán mikroorganizmus maradt az egyetlen avermectinforrás, amelyet valaha is találtak. Az avermectin származéka, az ivermectin aztán forradalminak bizonyult. Eredetileg állatgyógyászati gyógyszerként került forgalomba, de hamarosan történelmi hatást gyakorolt az emberi egészségügyre, világszerte több milliárd ember táplálkozását, általános egészségét és jólétét javítva, amióta 1988-ban először alkalmazták az onchocerciasis (folyami vakság) kezelésére az embereknél. Sok szempontból ideálisnak bizonyult, mivel rendkívül hatékony, széles spektrumú, biztonságos, jól tolerálható és könnyen beadható volt.7 Bár számos belső fonálféreg-fertőzés kezelésére használták, a legismertebb a 2 globális betegség felszámolási kampány alapvető támaszaként vált ismertté, amelynek köszönhetően a világot csaknem teljesen megszabadították a két legcsonkítóbb és legpusztítóbb betegségtől. A Merck & Co. Inc. és a Kitasato Intézet között a nemzetközi egészségügyi szervezetek támogatásával kombinált, egyedülálló együttműködését számos szakértő a 20. század egyik legnagyobb orvosi teljesítményének ismerte el. Példaként említhető a Merck & Co azon döntése, hogy az ivermektin adagokat adományozott a Mectizan adományozási program támogatására, amely aztán csak az első 20 évben több mint 570 millió kezelést biztosított.8 Az ivermektin hatása az onchocerciasis és a nyirokfilariasis – a trópusokon több milliárd szegény és hátrányos helyzetű ember életét megkeserítő betegségek – megfékezésében, ezért kapták meg felfedezői 2015-ben az orvosi Nobel-díjat, és ezért került fel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) “Alapvető gyógyszerek listájára”. Ezenkívül számos más emberi betegség sikeres leküzdésére is alkalmazták, és folyamatosan újabb és újabb felhasználási módokat találnak számára.7

Preklinikai vizsgálatok az Ivermectin SARS-CoV-2 elleni hatásáról

2012 óta egyre több sejtes vizsgálat bizonyította, hogy az ivermektin egyre több RNS-vírussal szemben rendelkezik vírusellenes tulajdonságokkal, beleértve az influenzát, a Zikát, a HIV-et, a Dengue-vírust és – ami a legfontosabb – a SARS-CoV-2-t.9-17 Egyre több olyan hatásmechanizmusra derül fény, amellyel az ivermektin mind a SARS-CoV-2 bejutását, mind a humán sejteken belüli szaporodását akadályozza. Caly és munkatársai18 számoltak be először arról, hogy az ivermektin jelentősen gátolja a SARS-CoV-2 replikációját egy sejtkultúra-modellben, megfigyelve, hogy 48 órával az ivermektinnel való expozíciót követően szinte minden vírusanyag hiányzik. Egyesek azonban megkérdőjelezték, hogy ez a megfigyelés klinikailag általánosítható-e, mivel a kísérleti modelljükben használt szöveti koncentrációkhoz hasonló értékeket nem lehet elérni az ivermektin standard vagy akár nagy dózisával.19,20 Meg kell jegyezni, hogy a sejttenyésztési modellekben a hatás eléréséhez szükséges koncentrációk kevéssé hasonlítanak az emberi fiziológiához, mivel nincs olyan aktív immunrendszer, amely szinergikusan együttműködik egy olyan terápiás szerrel, mint az ivermektin. Továbbá a gyógyszerrel való hosszabb ideig tartó expozíció valószínűleg a rövid távú sejtmodell-expozícióban alkalmazott adagolás töredékét igényelné. Továbbá, a megfigyelt klinikai hatásokat valószínűleg több, egymás mellett létező vagy alternatív hatásmechanizmus magyarázza, mint például az ivermektinnek a SARS-CoV-2 tüskefehérje gazdaszervezet receptor-kötő régiójához való kompetitív kötődése, amint azt 6 molekuláris modellezési tanulmányban javasolták.21. -26 A tanulmányok közül 4-ben az ivermektin mutatta ki a SARS-CoV-2 spike fehérje S1 kötődomainjéhez való kötődési affinitását a legmagasabb vagy a legmagasabbak között a több száz együttesen vizsgált molekula közül, és e tanulmányok közül 4-ben nem az ivermektin volt a vizsgálat különös középpontjában.27 Ez ugyanaz a mechanizmus, amellyel a vírusos antitestek, különösen a Pfizer és a Moderna vakcinák által létrehozott antitestek a SARS-CoV-2 vírust tartalmazzák. Az ivermektin magas kötődési aktivitása a SARS-CoV-2 tüskefehérjéhez korlátozhatja a kötődést akár az ACE-2 receptorhoz, akár a szialinsav receptorokhoz, és így vagy megakadályozza a vírus sejtbe jutását, vagy megakadályozza a hemagglutinációt, ami a COVID-19-ben nemrég javasolt patológiai mechanizmus.21,22,26-28 Az ivermektinről azt is kimutatták, hogy több olyan alapvető strukturális és nem strukturális fehérjéhez is kötődik, amelyek a vírusnak a szaporodáshoz szükségesek, vagy zavarja azokat.26,29 Végül az ivermektin a SARS-CoV-2 RNS-függő RNS-polimerázhoz (RdRp) is kötődik, ezáltal gátolja a vírus replikációját.30.

Arevalo és munkatársai egy, a SARS-CoV-2-höz hasonló, 2-es típusú RNS-családba tartozó RNS-koronavírussal (egérhepatitis vírus) fertőzött egérmodellben vizsgálták az 500 μg/kg ivermectinre adott választ placebóval szemben.31 A vizsgálatban 40 fertőzött egér vett részt, 20-at ivermectinnel, 20-at foszfát-pufferelt sóoldattal, majd 16 nem fertőzött kontroll egeret, amelyek szintén foszfát-pufferelt sóoldatot kaptak. Az 5. napon minden egeret leöltek, hogy szöveteket nyerjenek a vizsgálathoz és a vírusszám felméréséhez. A 20 nem ivermektinnel kezelt fertőzött egér mindegyike súlyos hepatocelluláris nekrózist mutatott, amelyet súlyos lymphoplazmatikus gyulladásos infiltráció vett körül, magas máj vírusterheléssel társulva (52,158), míg az ivermektinnel kezelt egerekben sokkal alacsonyabb vírusterhelést mértek (23,192; P < 0. 05), és az ivermectinnel kezelt egerek májában csak kevés máj mutatott szövettani károsodást, így a nem fertőzött kontroll egerek májától való eltérések statisztikailag nem voltak szignifikánsak.

Dias De Melo és munkatársai nemrégiben közölték egy olyan vizsgálat eredményeit, amelyet aranyhörcsögökkel végeztek, akiket intranazálisan beoltottak SARS-CoV-2 vírussal, és a fertőzés idején az állatok az 1. napon egyszeri, 0,4 mg/kg dózisú ivermektin szubkután injekciót is kaptak. A kontroll állatok csak fiziológiás oldatot kaptak. Az ivermectinnel kezelt hörcsögöknél a következőket találták: az anozmia drámai csökkenését (33,3% vs. 83,3%, P = 0,03), ami nemtől is függött, mivel a hím hörcsögöknél a klinikai pontszám csökkenését tapasztalták, míg a kezelt nőstény hörcsögöknél az anozmia semmilyen jelét nem mutatták. A kezelt állatok orrmelléküregében és tüdejében a citokinkoncentrációk jelentős csökkenését is megállapították, annak ellenére, hogy a vírustiterekben nem voltak nyilvánvaló különbségek.

Annak ellenére, hogy az ivermektin, mint profilaktikus és kezelési szer meglévő és potenciális hatásmechanizmusaiba egyre inkább betekintést nyerünk, hangsúlyozni kell, hogy továbbra is jelentős kutatási hiányosságok vannak, és hogy számos további in vitro és állatkísérletet kell végezni nemcsak e mechanizmusok pontosabb meghatározásához, hanem az ivermektin profilaktikus szerként betöltött szerepének további alátámasztásához is, különösen a szükséges optimális dózis és gyakoriság tekintetében.

Az ivermektin gyulladáscsökkentő tulajdonságainak preklinikai vizsgálatai

Tekintettel arra, hogy a COVID-19 későbbi fázisaiban kevés vírusreplikáció történik, a vírus nem tenyészthető, és csak a boncolások kisebb részében mutathatók ki vírusos citopátiás elváltozások,33-35 a legvalószínűbb patofiziológiai mechanizmus az, amelyet Li és munkatársai36 azonosítottak, amikor kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 nem életképes RNS-fragmentumai a COVID-19-ben a túlsúlyos és káros gyulladásos válasz kiváltása révén magas mortalitást és morbiditást eredményeznek. E felismerések és az ivermektin klinikai előnyei alapján a betegség késői fázisában, amelyeket alább áttekintünk, úgy tűnik, hogy az ivermektin mint gyulladásgátló egyre jobban leírt in vitro tulajdonságai klinikailag sokkal hatásosabbak, mint azt korábban elismerték. Az ivermectin gyulladáscsökkentő tulajdonságait bizonyító tanulmányok egyre bővülő listáján szerepel, hogy az ivermectin képes gátolni a lipopoliszacharid-expozíciót követő citokintermelést, lefelé szabályozza az NF-kB transzkripcióját, és korlátozza mind a nitrogén-oxid, mind a prosztaglandin E2 termelését.37-39

Az ivermektinnek a COVID-19 átvitelét megakadályozó képességét vizsgáló expozíciós profilaxis-vizsgálatok

Mostanra olyan adatok is rendelkezésre állnak, amelyek a COVID-19 átvitelének nagymértékű és statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatják az emberi alanyok körében, 3 randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) és 5 megfigyelésen alapuló, kontrollált vizsgálat (OCT) adatai alapján, amelyek közül 4 (ebből 2 RCT) a 8-ból 4-et (2 RCT) lektorált folyóiratokban publikáltak.40-46

Elgazzar és munkatársai45 az egyiptomi Benha Egyetemen 200 COVID-19-es beteg egészségügyi és háztartási kontaktját randomizálták, ahol az intervenciós csoport 100 betegből állt, akik az 1. napon 0,4 mg/kg magas dózist és a 7. napon egy második dózist kaptak egyéni védőfelszerelés viselése mellett, míg a 100 kontaktból álló kontrollcsoport csak egyéni védőfelszerelést viselt. Arról számoltak be, hogy nagymértékben és statisztikailag szignifikánsan csökkent a reverz transzkriptáz polimeráz láncreakcióval (PCR) pozitívnak bizonyuló kontaktok száma, amikor ivermectinnel kezelték őket a kontrollcsoporttal szemben: 2% a 10%-kal szemben, P < 0,05.

Shouman az egyiptomi Zagazig Egyetemen végzett egy RCT-t, amelybe 340 (228 kezelt és 112 kontroll), SARS-CoV-2-re PCR segítségével pozitív SARS-CoV-2-t mutató beteg családtagját vonták be.44 Ivermectint (kb. 0,25 mg/kg) kétszer adtak be, a pozitív teszt napján és 72 órával később. A kéthetes utánkövetés után az ivermektinnel kezelt háztartás tagjai körében a COVID-19 tünetek nagymértékű és statisztikailag szignifikáns csökkenését tapasztalták: 7,4% az 58,4%-hoz képest, P < 0,001.

A közelmúltban a bangladesi Alam és munkatársai egy prospektív megfigyelési vizsgálatot végeztek 118 beteggel, akiket egyenletesen osztottak fel azokra, akik önként jelentkeztek a kezelési vagy a kontrollkarra, amelyet meggyőző megközelítésként írtak le. Bár ez a módszer, valamint az, hogy a vizsgálat nem volt elvakítva, valószínűleg zavaró tényezőkhöz vezetett, a 2 csoport közötti különbség olyan nagy volt (6,7% vs. 73,3%, P <0,001) és hasonló a többi profilaxisvizsgálat eredményeihez, hogy a zavaró tényezők önmagukban nem valószínű, hogy megmagyarázzák ezt az eredményt.47 Carvallo és munkatársai egy prospektív megfigyelési vizsgálatot is végeztek, amelyben 28 napon keresztül naponta adtak egészséges önkénteseknek ivermektint és karragéneket, és összevetették őket hasonlóan egészséges kontrollszemélyekkel, akik nem szedték a gyógyszereket.40 A 229 vizsgálati személy közül 131-et kezeltek naponta ötször 0,2 mg ivermektin-cseppel, amelyet szájon át vettek be. 28 nap elteltével a profilaxis csoportban az ivermektint kapó betegek közül senki sem volt pozitív SARS-COV-2-tesztre, szemben a kontrollcsoportban lévő betegek 11,2%-ával (P < 0,001). Ugyanezen csoport egy sokkal nagyobb, 1195 egészségügyi dolgozót magában foglaló, prospektív, megfigyelésen alapuló, kontrollált vizsgálatában azt találták, hogy 3 hónap alatt a heti rendszerességgel ivermektin-profilaxist szedő 788 dolgozó körében nem regisztráltak fertőzést, míg a 407 kontrollcsoport 58%-a megbetegedett a COVID-19-ben. Ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a magas kockázatú egészségügyi dolgozók körében figyelemre méltó védelmet lehet elérni a transzmisszióval szemben a heti egyszeri 12 mg szedésével.40 A Carvallo IVERCAR protokollt külön is tesztelték egy prospektív RCT-ben az argentínai Tucuman egészségügyi minisztériumában, ahol azt találták, hogy a 234 egészségügyi dolgozó közül, a heti egyszeri 12 mg-ot szedő intervenciós csoportban csak 3,4% betegedett meg COVID-19-ben, szemben a kontrollok 21,4%-ával, P < .0001.46

A Carvallo-vizsgálatban a heti adagolás szükségessége a 4 hónapos időszak alatt talán nem volt szükséges, mivel egy közelmúltban a bangladesi Dhakában végzett RCT-ben a beavatkozó csoport (n = 58) hasonló 4 hónapos időszak alatt havonta egyszer 12 mg-ot szedett, és szintén a fertőzések nagymértékű és statisztikailag szignifikáns csökkenéséről számoltak be a kontrollokhoz képest6. 9% versus 73,3%, P < 0,05.47 Ezután egy nagy retrospektív, megfigyeléses eset-kontroll vizsgálatban Indiából Behera és munkatársai41 arról számoltak be, hogy az egészségügyi dolgozók 186 eset-kontroll párja (n = 372) közül 169 olyan résztvevőt azonosítottak, akik valamilyen profilaxist szedtek, 115 résztvevő pedig ivermektint. A párosított párok elemzése után arról számoltak be, hogy azoknál a dolgozóknál, akik 2 adag ivermektin-profilaxist szedtek, a COVID-19 megbetegedésének esélyhányadosa jelentősen csökkent (0,27, 95%-os konfidenciaintervallum (CI) 0,15-0,51). Figyelemre méltó, hogy az egy dózisú profilaxis ebben a vizsgálatban nem bizonyult védő hatásúnak. Mind a tanulmányuk eredménye, mind az egyiptomi profilaxisvizsgálat alapján az All India Institute of Medical Sciences olyan profilaxis protokollt vezetett be egészségügyi dolgozói számára, amelyben mostantól két 0,3 mg/kg dózis ivermektint szednek 72 óra különbséggel, és havonta megismétlik az adagot.

Az ivermektin COVID-19 elleni potenciális védőszerepét még jobban megvilágító adatok származnak egy franciaországi idősotthonok lakói körében végzett vizsgálatból, amely arról számolt be, hogy egy olyan intézményben, ahol rühjárvány tört ki, és ahol mind a 69 lakót és 52 alkalmazottat ivermektinnel kezeltek,41 azt találták, hogy az eseményt övező időszakban a 69 lakó közül 7 betegedett meg COVID-19-ben (10,1%). Ebben a 90 éves átlagéletkorú csoportban csak egy lakó szorult oxigénellátásra, és egyetlen lakó sem halt meg. A környező intézmények lakóiból álló, megfelelő kontrollcsoportban a lakók 22,6%-a betegedett meg, és 4,9%-uk meghalt.

Az ivermektin mint profilaxis hatásosságát alátámasztó további bizonyítékokat nemrégiben publikálták az International Journal of Antimicrobial agents című folyóiratban, ahol egy kutatócsoport a WHO által kezelt profilaktikus kemoterápiás adatbank adatait elemezte, valamint a Worldometers, egy nyilvános adatgyűjtő oldal, amelyet többek között a Johns Hopkins Egyetem is használ, által kapott esetszámokat.42 Amikor összehasonlították a parazitafertőzések megelőzése érdekében aktív ivermectin tömeges gyógyszeradagolási programmal rendelkező országok adatait, azt találták, hogy a COVID-19-es esetszámok szignifikánsan alacsonyabbak voltak a közelmúltban aktív programmal rendelkező országokban, méghozzá magas fokú statisztikai szignifikanciával, P < 0,001 értékkel.

A teljes tanulmány itt érhrtő el:

https://journals.lww.com/americantherapeutics/Fulltext/2021/06000/Review_of_the_Emerging_Evidence_Demonstrating_the.4.aspx

Az ivermektin hatékonyságát a COVID-19 megelőzésében és kezelésében bizonyító új bizonyítékok áttekintése