Egy vizsgált köszvénygyógyszer (probenecid) a SARS-CoV-2 replikáció erős gátlását mutatja

 

Bár már több vakcinát is forgalomba hoztak az elmúlt 1,5 évben világszerte pusztító 2019-es koronavírusos betegség (COVID-19) világjárvány felszámolására, a vakcinagyártás és -elosztás késedelme miatt számos ország még legalább egy évig megfelelő vakcinakészlet nélkül marad. Ez idő alatt több millió új megbetegedés jöhet, amelyek közül sokan kezelésre szorulnak majd.

Egy amerikai tudóscsoport új kutatása leírja a probenecid nevű, általában köszvény kezelésére használt gyógyszer lehetséges hasznosságát a súlyos akut légzőszervi szindróma 2-es koronavírusa (SARS-CoV-2) – a COVID-19 kórokozója – által okozott pusztító vírusos betegség kezelésében.

Tanulmány: SARS-CoV-2 szaporodását in vivo és in vitro gátolja.
A tanulmány preprint változata elérhető a bioRxiv* szerveren, jelenleg a cikk szakértői véleményezés alatt áll.

Háttér:
E vírus ellen jelenleg kevés hatékony gyógyszeres lehetőség van, a súlyos COVID-19 esetében a szupportív kezelés képezi az orvosi kezelés gerincét. Ebbe nem tartozik bele a remdesivir, egy nukleozid analóg alkalmazása, amely sürgősségi felhasználási engedélyt (EUA) kapott az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságától (FDA), mivel úgy gondolták, hogy felgyorsítja a gyógyulást a súlyos COVID-19 vírussal kezelt kórházi betegeknél.

Nem csökkenti azonban a halálozást, és alkalmazása a COVID-19 betegek egy kis részére korlátozódik. Így a vírusellenes terápiák, valamint a vakcinák terén továbbra is a kismolekulás szerek jelentik a fő irányvonalat. Mivel azonban monoterápia alkalmazása esetén nagy a valószínűsége annak, hogy a gyógyszerrezisztencia gyorsan kialakul, a vírusellenes aktivitás körének kiszélesítése érdekében a gazdasejt génjeiben és anyagcsere-útvonalaiban más célpontokat is azonosítani kell.

Új célpontok azonosítása
Az ilyen célpontok azonosítását némileg megkönnyítették a nagy áteresztőképességű szűrési (HTS) módszerek, köztük az RNS-interferencia (RNAi) technikák alkalmazása. Ezeket alkalmazták a probléma újszerű megközelítéseinek megtalálására, különösen a hatóanyagok újbóli felhasználása (drug repurposing) révén.

A repurposing a gyógyszerfejlesztéshez képest hatékony módja a SARS-CoV-2 ellen ható gyógyszer megtalálásának. Ennek oka, hogy így elkerülhető a sok időveszteség, az ezzel járó költségek és annak kockázata, hogy a gyógyszerjelölt nem jut el a klinikai alkalmazásig.

OAT3 és probenecid
A HTS megközelítés a szerves aniontranszporter 3 (OAT3) gént azonosította, mint lehetséges jelöltet egy újra bevetendő gyógyszer számára. Ez a gén a vesében, a tüdőben, a chorioidea plexusban, az erekben és más szervekben fejeződik ki. Részt vesz az endogén anionok, például az urát vagy más szubsztrátmolekulák és néhány exogén molekula szállításában.

A probenecid az OAT3 gátló gyógyszer, molekuláris szerkezete 4-[(dipropil-amino)szulfonil] benzoesav. Magas a biztonságossági foka, könnyen felszívódik és eloszlik a szervezetben, és széles körben hozzáférhető.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az influenzavírus szaporodását gátolja, ha a fertőzés előtt vagy után alkalmazzák. Az a koncentráció, amelynél a H1N1 influenzavírus szaporodásának 50%-át gátolja ( az úgynevezett félmaximális gátló koncentráció, IC50) emberi légúti epitélsejtekben, a törzstől függően 5 x 10-4 és 8 x 10-5 uM között van.

A SARS-CoV-2-vel, mind a korábbi törzzsel, mind a B.1.1.7 variánssal a kutatók a probenecid hatását vizsgálták a vírusszaporodásra emberi hörgőhámsejtekben és Vero E6 sejtekben.

A probenecid gátolja a SARS-CoV-2 replikációját
Az eredmények azt mutatják, hogy a vírus expozíció előtti kezelés ezzel a gyógyszerrel mindkét sejttípusban megakadályozta a SARS-CoV-2 plakkképződést, a 0,00001 – 100 uM közötti koncentrációtartományban. A plakkokat a replikálódó vírus képezi, ezért ez az eredmény azt jelzi, hogy a gyógyszer hatékonyan gátolta a replikációt.

A vírus replikációja 90%-kal, illetve 60%-kal csökkent a humán hörgőhámsejtekben, illetve a Vero E6 sejtekben.

A gyógyszer nem csak ezt, hanem a brit változatot is hatékonyan gátolta, ami fokozottan ígéretes a hatékonyságát illetően.

Ezt követte egy hörcsögvizsgálat, ahol az állatokat 24 órával a probenecid-profilaxis után vagy 48 órával a gyógyszer beadása előtt oltották be a vírussal. Az expozíció előtti és utáni kezelés és a kontrollcsoportokban alkalmazott dózisok 2 mg/kg és 200 mg/kg voltak.

Meglepő módon a vírustiter a kezelt hörcsögökben exponenciálisan 5 loggal csökkent, míg a kontrolloknál körülbelül 109 log vírusterhelés volt. A probenecid tehát drasztikus csökkenést okozott a szövetekben lévő vírusterhelésben, amit a szövetkultúra-fertőző dózis-50 (TCID50), valamint a vírusplakk-méréssel mértek.

A kutatók modellezési vizsgálatokat is végeztek, hogy megvizsgálják három adagolási dózis, nevezetesen a napi kétszer 600 mg, a napi kétszer 900 mg, illetve a napi egyszer 1800 mg farmakokinetikai hatását. A várt eredmények közé tartozott, hogy a gyógyszer koncentrációja a kezelés teljes időtartama alatt az IC50-nél akár 50-szer magasabb legyen, de a legmagasabb megengedett koncentráció (az FDA határértéke szerint) 2 g/nap alatt maradjon. Súlyos mellékhatásokat nem jósoltak.

Milyen következményekkel jár ez?
Az eredmények a SARS-CoV-2 szaporodásának hatékony gátlását mutatják sejtkultúrában és preklinikai állatmodellben. Ezen túlmenően egy adaggal 24 órán keresztül magas plazmakoncentrációt lehetett elérni a hatóanyagból.

Ezek az adatok együttesen erőteljesen alátámasztják a probenecid azon lehetőségét, hogy erőteljes vírusellenes választ adjon a SARS-CoV-2 ellen.”

*Fontos közlemény
A bioRxiv előzetes tudományos jelentéseket tesz közzé, amelyek nem minősülnek lektoráltnak, ezért nem tekinthetők bizonyító erejűnek, nem irányadóak a klinikai gyakorlatban/egészségüggyel kapcsolatos magatartásformákhoz, és nem kezelhetők megalapozott információként.

A folyóirat hivatkozása:
Murray, J. et al. (2021). Probenecid Inhibits SARS-CoV-2 Replication In Vivo and In Vitro. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.21.445119, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.21.445119v1.

Forrás:

Egy vizsgált köszvénygyógyszer (probenecid) a SARS-CoV-2 replikáció erős gátlását mutatja